LADA 221 fue introducida como un complemento de la LADA 222, la cual esta asignada para localidades del estado de Puebla y algunas otras del estado de Tlaxcala.
Esta nueva clave 221 se utiliza desde el año 2018 debido a la gran demanda de líneas telefónicas en esta ciudad ya que la clave LADA 222 estaba a punto de quedar saturada.
Al ser un complemento de la LADA 222, las localidades a las que corresponde la clave, son las mismas:
| N | Ciudad / localidad | Estado | LADA |
| 1 | Puebla (Ciudad de Puebla) | Puebla | 222 |
| 2 | Cholula (San Andrés) | Puebla | 222 |
| 3 | Cholula (San Pedro) | Puebla | 222 |
| 4 | Amozoc | Puebla | 222 |
| 5 | Chipilo (de Fco. Javier Mina) | Puebla | 222 |
| 6 | Cholula de Rivadabia | Puebla | 222 |
| 7 | El Oasis Valsequillo | Puebla | 222 |
| 8 | Estación San Diego | Puebla | 222 |
| 9 | Las Haras Lucero | Puebla | 222 |
| 10 | Los Angeles Tetela | Puebla | 222 |
| 11 | Martiniano Hernández (Xilotzingo) | Puebla | 222 |
| 12 | San Andres Azumiatla | Puebla | 222 |
| 13 | San Baltazar Tetela | Puebla | 222 |
| 14 | San Francisco Cuapa | Puebla | 222 |
| 15 | San Francisco Ocotlán (Ocotlán) | Puebla | 222 |
| 16 | San José Tlautla | Puebla | 222 |
| 17 | San Juan Cuautlancingo | Puebla | 222 |
| 18 | San Luis Tehuiloyocan | Puebla | 222 |
| 19 | San Martín Tlamapa | Puebla | 222 |
| 20 | San Martinito | Puebla | 222 |
| 21 | San Miguel Canoa | Puebla | 222 |
| 22 | San Miguel Xoxtla | Puebla | 222 |
| 23 | San Pedro Tonantzintla | Puebla | 222 |
| 24 | San Pedro Zacachimalpa | Puebla | 222 |
| 25 | San Sebastián Aparicio | Puebla | 222 |
| 26 | Santa Clara Ocoyucan | Puebla | 222 |
| 27 | Santa Isabel Cholula | Puebla | 222 |
| 28 | Santa María Coronango | Puebla | 222 |
| 29 | Santa María Malacatepec | Puebla | 222 |
| 30 | Santa María Xonacatepec | Puebla | 222 |
| 31 | Santiago Momoxpan | Puebla | 222 |
| 32 | Santo Tomás Chautla | Puebla | 222 |
| 33 | Tlaltenango | Puebla | 222 |
| 34 | Tonantzintla | Puebla | 222 |
| 35 | Parque Industrial Puebla 2000 | Puebla | 222 |
| 36 | Parque Industrial Chachapa | Puebla | 222 |
| 37 | Parque Industrial FINSA | Puebla | 222 |
| 38 | Planta Volkswagen de México (en Puebla) | Puebla | 222 |
| 39 | Parque Africam Safari, en Valsequillo | Puebla | 222 |
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